김용성 교수

기존 항체는 세포막을 통과하지 못해 RAS 등 세포 내부의 'Undruggable' 표적 단백질을 공략할 수 없다는 한계가 있어, 이를 극복하기 위해 엔도좀 탈출 기능을 갖춘 완전한 IgG 항체 제작 원천기술을 개발했습니다. VL/VH 개량을 통한 엔도좀 탈출(endosomal escape) 유도 기술과 산성 pH 조건에서의 구조적 변화를 이용한 세포질 진입 메커니즘을 규명하여 엔도좀 탈출 효율 13~16%를 달성했습니다. 이 기술은 난치성 고형암 표적치료, 세포 내 단백질-단백질 상호작용(PPI) 저해제 개발, 표적 단백질 분해(TPD) 기술 등에 적용되고 있습니다. 오름 테라퓨틱(Orum Therapeutics)에 관련 원천기술을 이전했으며, 오름 테라퓨틱을 경유해 BMS와 약 1억 8,000만 달러 규모의 기술수출 계약을 체결했습니다. 실제로 완전한 이뮤노글로불린 형태의 항체를 세포막을 투과하여 세포질에 위치시키는 방법 및 그의 이용 기술(5건)과 세포질 침투 항체 및 이의 용도 기술(10건)이 2016년 8월 오름테라퓨틱 주식회사로 이전되었습니다(아주대학교, 2016). 관련 원천기술 논문은 MAbs(2014)에 게재되어 79회 피인용되었으며, 오름테라퓨틱의 플랫폼 기반 기술은 임상 단계에 진입했습니다.

RAS는 다수 암종에서 발견되는 대표적인 'Undruggable' 종양유전자로, 활성화 상태(GTP-bound)의 RAS를 세포 내에서 선택적으로 저해하는 항체 개발의 필요성에서 연구를 시작했습니다. 활성화된 RAS(GTP-bound)에 선택적으로 결합하는 세포침투 항체인 RT11-i, RT22-ep59, inRas37을 설계했으며, 이를 개량한 ep6Ras37 항체를 통해 결합 상수 1.9 nM을 달성했습니다. 이 기술은 췌장암 치료, 대장암(SW480 모델) 치료, KRAS 돌연변이 고형암 표적치료 등에 적용되고 있습니다. 젬시타빈 병용요법과 관련된 RT22-ep59 및 RT11-i 특허를 기반으로 제약사와의 공동개발 가능성을 모색하고 있습니다. SW480 모델에서 종양억제율(TGI) 78%를 확인했으며, 관련 연구는 Nature Communications(2017)에 게재되어 166회 피인용되었고, Science Advances(2020) 논문은 70회 이상 피인용되었습니다.

이중특이성 항체 및 면역독소(immunotoxin) 개발 시 균일한 이종이중체 Fc 형성과 정상세포에 대한 독성 저감이 핵심 과제로 대두되어, 이를 해결하기 위한 Fc 엔지니어링 플랫폼 기술을 개발했습니다. 효모 표면 발현 조합 Fc 라이브러리 스크리닝을 통해 이종이중체 Fc 형성 기술과 IgG 포맷의 이중특이성 항체 구축 기술을 확립했으며, EGFR 표적 PE24 면역독소의 치료 윈도우 확장 기술을 개발했습니다. 이 기술은 난치성 고형암 면역독소 치료, 이중특이성 항체 기반 T세포 인게이저(bispecific T-cell engager), Heterodimeric-Fc IL-12 면역세포치료 등에 적용되고 있습니다. 콰트로 정밀의약 연구소(QPTI)와 정밀의료 공동연구를 수행하고 있으며, 파인트리 테라퓨틱스를 공동창업해 기술 상용화를 추진하고 있습니다. 2015년 4월에는 Heterodimeric FC 이중항체 관련 기술(2건)이 (주)녹십자로 이전되었습니다(아주대학교, 2015). EGFR 표적 면역독소는 최대 내약 용량(MTD)을 4배 개선하여 치료 창(Therapeutic Window)을 확장하는 성과를 거두었습니다.